Dass die Pubertät von einem komplexen Hormonmechanismus abhängt, war bereits bekannt. Eine Studie des CNIO hat nun jedoch ein unerwartetes Puzzleteil hinzugefügt: Bestimmte Immunzellen im Gehirn sind aktiv an der Auslösung der sexuellen Reifung beteiligt. Diese Erkenntnis ist alles andere als unbedeutend; sie verändert unser Verständnis des Beginns der Fruchtbarkeit und einiger Formen von Unfruchtbarkeit, die auf Hirnerkrankungen zurückzuführen sind.
Die in der Fachzeitschrift „Science“ veröffentlichte und in Zusammenarbeit mit Zentren in Spanien, Frankreich und der Schweiz durchgeführte Studie zeigt, dass Mikroglia – die Abwehrzellen des zentralen Nervensystems – nicht nur Abfallstoffe und potenzielle Gefahren beseitigen, sondern auch die Neuronen regulieren, die den Beginn der Pubertät auslösen. Dies geschieht über das RANK-Protein , ein Molekül, das bereits für seine Rolle bei der Brustentwicklung, dem Knochenumbau und Brustkrebs bekannt war.
Wie das Gehirn die Pubertät mit der Fruchtbarkeit verbindet
Unter normalen Bedingungen entsteht das Signal, das die Pubertät auslöst, im Hypothalamus , einer tief im Gehirn liegenden Region, die für die Koordination grundlegender Funktionen wie Hunger, Stress und Fortpflanzung zuständig ist. Dort schüttet eine Gruppe spezialisierter Neuronen Hormone aus, die die Hirnanhangdrüse (Hypophyse ) an der Schädelbasis aktivieren. Diese Drüse reagiert darauf, indem sie weitere Hormone produziert, die auf die Keimdrüsen – Eierstöcke und Hoden – wirken und deren Reifung auslösen.
Dieses Kommunikationssystem ist als Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse bekannt und dafür verantwortlich, dass der Körper einen fruchtbaren Zustand erreicht. Bis vor Kurzem galten GnRH-freisetzende Neuronen (Gonadotropin-Releasing-Hormon) als die Hauptakteure, deren Aktivität ausschließlich von anderen Neuronen im Gehirn moduliert wird. Die Arbeit des CNIO (Spanisches Nationales Krebsforschungszentrum) und kooperierender Forschungsgruppen hat zwei unerwartete Akteure in den Vordergrund gerückt: Mikroglia und das RANK-Protein . Damit wird das Immunsystem in die Gleichung der Fruchtbarkeit einbezogen.
Mikroglia fungieren als Überwachungsorgane des Nervensystems, indem sie beschädigte Zellen, Zelltrümmer und überflüssige Moleküle entfernen. Die Studie zeigt jedoch, dass sich diese Zellen auch um die Endigungen von GnRH-Neuronen anordnen und deren Aktivität durch die Expression von RANK modulieren . Funktioniert dieser Mechanismus korrekt, erreicht das hormonelle Signal, das die Gonaden aktiviert, sein Ziel, und die Fortpflanzungsachse bleibt funktionsfähig.
Laut der galicischen Forscherin Cintia Folgueira vom Santiago Health Research Institute (IDIS) und außerordentlichen Professorin an der Universität Santiago de Compostela (USC), die an dem Projekt beteiligt ist, zeigt die Arbeit, dass die Regulierung der Fruchtbarkeit "komplexer ist als bisher angenommen" und dass die Rolle von Immunzellen im Gehirn in diesem Prozess neue Wege zum Verständnis sowohl des Beginns der Pubertät als auch ihrer Veränderungen bei bestimmten Störungen eröffnet.
Tiermodelle: Was passiert, wenn das RANK-Protein fehlt?
Um die Funktion von RANK im Gehirn zu entschlüsseln, nutzte die Arbeitsgruppe „Transformation und Metastasierung“ am CNIO unter der Leitung von Eva González-Suárez Tiermodelle, in denen die Expression dieses Proteins gezielt ausgeschaltet werden konnte. Ursprünglich sollte nicht das Rätsel der Pubertät gelöst, sondern der Einfluss von RANK auf das Brustgewebe untersucht werden; die Ergebnisse wiesen jedoch letztendlich direkt auf das Fortpflanzungssystem hin.
Wurden Tiere ohne das RANK-Gen geboren oder wurde dieses Protein vor der Pubertät unterdrückt, beobachteten Forscher eine deutliche Reduktion der Sexualhormone und einen Verlust der Gonadenfunktion. Dieser Zustand, bekannt als Hypogonadismus , führte dazu, dass die Tiere die Pubertät nicht erreichten. Anders ausgedrückt: Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse war blockiert, und der Organismus erreichte keine Fruchtbarkeit.
Die Situation verbesserte sich nicht, wenn RANK im Erwachsenenalter fehlte. In diesen Fällen wurden sowohl Männer als auch Frauen innerhalb weniger Wochen unfruchtbar . Das Forschungsteam fand heraus, dass die Mikroglia aufgrund des Proteinmangels ihre Form veränderten und den Kontakt zu den Nervenendigungen der GnRH-Neuronen reduzierten, sodass die für die Aktivierung der Gonaden verantwortliche chemische Botschaft nicht mehr ordnungsgemäß übertragen wurde.
Für González-Suárez selbst stellt die Entdeckung von Zellen, die keine Neuronen, sondern Immunzellen sind und die Fruchtbarkeit regulieren, bereits einen bedeutenden Fortschritt im Verständnis der Steuerung der Fortpflanzung durch das Gehirn dar. Diese veränderte Forschungsperspektive entspricht dem aktuellen Trend in den Neurowissenschaften, die beginnen, über Neuronen hinauszublicken und andere Gehirnzellen, wie beispielsweise Mikroglia, die traditionell eine unterstützende Rolle spielten, in die Forschung einzubeziehen.
Vom Labor in die Klinik: Seltener Hypogonadismus und Unfruchtbarkeit
Nachdem die Rolle von RANK für die Fruchtbarkeit in Tiermodellen bestätigt worden war, lag der nächste logische Schritt darin, zu untersuchen, ob ähnliche Prozesse auch beim Menschen stattfinden. Zu diesem Zweck analysierte das CNIO-Team unter Beteiligung von Forschern des IDIS , des Instituts für Biomedizin Sevilla (IBiS), der Universität Córdoba und des IMIBIC sowie von Zentren in Frankreich und der Schweiz Proben von Patienten mit angeborenem hypogonadotropem Hypogonadismus (CHH).
Dieses seltene Syndrom ist durch verzögerte oder ausbleibende Pubertät und Unfruchtbarkeit gekennzeichnet, die mit Veränderungen der GnRH-Neuronen oder der von ihnen produzierten Moleküle einhergehen. In vielen Fällen bleibt die genetische Ursache unklar, weshalb jeder neue Kandidat von großem Interesse ist. Bei einigen dieser Patienten identifizierten Forscher bisher unbekannte Mutationen im Gen für RANK , was die Annahme bestärkt, dass dieses Protein nicht nur bei Labortieren, sondern auch in der menschlichen Reproduktionsphysiologie eine entscheidende Rolle spielt.
Angesichts dieser Ergebnisse schlagen die Autoren vor, RANK als Kandidatengen für die molekulare Diagnostik des angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus und möglicherweise als therapeutisches Ziel für bestimmte endokrine Störungen und Syndrome mit Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit in Betracht zu ziehen. Auch wenn es noch zu früh ist, über spezifische Behandlungen zu sprechen, könnte allein die Tatsache, dass eine neue genetische Komponente untersucht werden kann, zur Aufklärung bisher ungeklärter Fälle von Unfruchtbarkeit beitragen.
Der Erstautor der Studie, CNIO-Forscher Alejandro Collado , betont, dass diese Mutationen die Möglichkeit eröffnen, spezifische Tests zu entwickeln, um Veränderungen im RANK-Gen zu identifizieren und zu beurteilen, ob deren Korrektur – in Zukunft durch gezielte Strategien – die Reproduktionsfähigkeit bestimmter Patientengruppen verbessern könnte.
Mikroglia, RANK und andere Hirnachsen: Jenseits der Reproduktion
Die Studie hat weitreichende Implikationen, die über die Fruchtbarkeit hinausgehen. Der Befund, dass Mikroglia, gesteuert durch RANK, wichtige Neuronen im Hypothalamus modulieren, legt nahe, dass ähnliche Mechanismen auch in anderen Hirnkreisläufen wirken, die grundlegende Funktionen regulieren. Die Forscher nennen hierfür unter anderem die Appetit- und Sättigungsachse , die Steuerung des Energiestoffwechsels und die Stressreaktion – allesamt Bereiche , die stark von dieser Hirnregion beeinflusst werden.
Sollte sich die Interaktion zwischen Immunzellen des Gehirns und Neuronen als allgemeine Regulationsform im Hypothalamus bestätigen, könnte dies zu einer Überarbeitung klassischer Modelle zahlreicher Stoffwechsel- und psychiatrischer Erkrankungen führen. Fest steht jedoch schon jetzt, dass sich die Rolle der Mikroglia rasant erweitert und sich von der bisherigen, eingeschränkten Sichtweise als bloße „Aufräumzellen“ hin zu einem Profil aktiver Regulatoren neuronaler Aktivität entwickelt.
Diese Sichtweise deckt sich mit einem wachsenden Trend in der Neurologie und Endokrinologie, der die Erforschung des Gehirns als komplexes zelluläres Ökosystem befürwortet, in dem Neuronen, Gliazellen und Immunzellen koordiniert zusammenarbeiten . Die Integration von Disziplinen wie Immunologie, Neurowissenschaften und Endokrinologie – ein Aspekt, den die Autoren selbst als zentral für diese Arbeit hervorheben – ermöglicht es Forschern, biologische Fragestellungen zu bearbeiten, die aus einer einzigen Perspektive schwer zu beantworten wären.
Die Ergebnisse des CNIO und seiner europäischen Partnerzentren zeigen, dass die Fruchtbarkeit nicht nur von traditionellen Hormonen und den sie freisetzenden Neuronen abhängt, sondern auch davon, wie das Immunsystem des Gehirns diese Regulation durch Mikroglia und RANK-Zellen feinabstimmt. Dieses neue Puzzleteil trägt nicht nur zum Verständnis bestimmter Fälle von angeborenem Hypogonadismus bei, sondern eröffnet auch eine Reihe potenzieller Forschungsansätze und Diagnosestrategien, die zukünftig zu besseren Behandlungsmöglichkeiten für Betroffene mit verzögerter Pubertät oder ungeklärter Unfruchtbarkeit führen könnten.
